El cáncer de ovilidad sigue siendo una de las enfermedades más difíciles para ser tratadas. Con todo nuestro progreso en la detección y la creación de perfil molecular, todavía afirma El peor diagnóstico de muerte Bajo malignidades ginecológicas. Más que 300,000 mujeres en todo el mundo son diagnosticadas anualmenteY la gran mayoría con enfermedades en la etapa avanzada. Si bien la quimioterapia en una base de platino sigue siendo la terapia estándar, en tales casos hay una recurrencia a una velocidad de alrededor 70% -80% en pacientes con etapas avanzadas. Resistencia a múltiples fármacos y un ambiente tumoral inmunosupresor (TME), que restringe el efecto de la mayoría de los medicamentos, generalmente siguen una recurrencia en la mayoría de los casos.
El mayor obstáculo para el progreso en el cáncer de ovario puede no ser siempre una falta de agentes de cáncer extraordinariamente efectivos, sino la incapacidad de penetrarlo y mantenerse dentro del TME. Esto ha forzado un cambio de mar en la oncología: en lugar de fortalecer la efectividad de la citotóxica, los científicos llaman su atención a los sistemas fiscales más sofisticados que penetran de manera confiable tumores e influyen en el TME en sí.
Quizás el más prometedor de estos enfoques es el uso de células madre mesenquimales inducidas sintéticas (IMSC): células técnicas, alogénicas en el hogar y proporcionan cargas útiles terapéuticas dentro del TME. Si bien la idea de usar MSC como dispositivos de entrega, las iteraciones anteriores tenían restricciones serias: falta de homogeneidad del producto y, en consecuencia, una alta variabilidad de la actividad, una baja expansión y duración de vivo, escalabilidad indeseable y comportamiento impredecible en contextos preclínicos y clínicos. Sin embargo, las IMSC representan una nueva generación que combina las tecnologías de biología sintética y reprogramación para crear células estandarizadas, reproducibles y altamente manipulables que heredan la capacidad del hogar tumoral de las MSC nativas sin los límites de las generaciones anteriores.
El TME: un desafío central para el cáncer de ovario
El micro ambiente para el cáncer de ovario es inmunológico y físicamente agresivo. Tiene características de procrusión de electricidad de poeta, hipoxia, células mieloicas inmunosupresoras e infiltración limitada de células T. Todas las terapias, desde la quimioterapia hasta los anticuerpos monoclonales e incluso los inhibidores del punto de control inmune, tienden a penetrar este entorno y reducir su efectividad.
Las IMSC ofrecen una opción particularmente atractiva, ya que son inherentes a una capacidad inherente de migración en respuesta a señales antiinflamatorias. Después de tomar la posición cerca de las células tumorales, se pueden construir de tal manera que liberen una amplia gama de ingredientes activos terapéuticos: citocinas, biespecificaciones, enzimas, ARN o moléculas pequeñas. El suministro basado en la proximidad puede mejorar dramáticamente las concentraciones locales de agentes terapéuticos con toxicidad sistémica reducida, una ventaja clave para el cáncer de ovario, en el que los pacientes a menudo acumulan varias líneas de tratamiento con efectos secundarios acumulativos.
Progreso en plataformas IMSC sintéticas
Lo que distingue a los IMSC de la próxima generación de sus predecesores es que son “más similares a las drogas”. No son células cosechadas, sino de células madre pluripotentes inducidas (IPSC), que están recientemente programadas y desarrolladas utilizando herramientas de biología sintética. Tienen perfiles de expresión génica uniformes, capacidades de referencia de tumor reproducibles y persistencia construida dentro de los tejidos. Varios modelos preclínicos han encontrado que las IMSC tienen atributos funcionales entre lotes y congelados, enviados y guardados sin actividad, un obstáculo significativo que sonrojó los esfuerzos de MSC anteriores.
Estudios sobre IMSCS En modelos preclínicos de cáncer de ovario, no solo un hogar tumoral efectivo, sino que también se ha demostrado una regresión tumoral medible cuando las IMSC se transfectaron con citocinas proinflamatorias. Curiosamente, los modelos tratados mostraron cambios en el entorno inmune local, incluida una mayor infiltración de células T y células mieloicas menos inmunosupresoras. Esto indica que la terapia IMSC puede desempeñar un papel doble: entregar medicamentos y rediseñar el TME para apoyar la destrucción del tumor inmunzuerto.
En particular, IMSC desarrollados para expresar citocinas Se ha demostrado que IL-7 e IL-15 estimulan la actividad de las células T locales y tienen algunas células T infiltrantes en tumores inmunológicamente “fríos” y pueden suprimir activamente la actividad inmune en “caliente”, lo que puede mejorar los resultados de los tumores que son largos contra la inmunoterapia.
Posible efecto clínico y forma de traducir
La prueba final de una nueva plataforma de terapia celular es la escalabilidad, la efectividad sólida y la seguridad. En el caso de las ventajas de fabricación alogénicas y producidas sintéticamente, las IMSC tienen terapias celulares que a menudo son caras, logísticamente engorrosas y adaptadas. En contraste, las IMSC se pueden producir en un relleno suelto, bancos fuera de la bufanda y sin el retraso retrasado que son inherentes a los enfoques autólogos.
Datos de prueba tempranos Sugiera que las IMSC tienen un perfil de seguridad provisional barato. Si bien están diseñados de tal manera que se replican en un grado limitado en el cuerpo para ejercer efectos terapéuticos, se pueden desarrollar con interruptores de seguridad construidos o “genes suicidas” para controlar la persistencia. La inmunogenicidad de construcciones específicas sigue siendo un área de examen activo. El potencial de dosis repetidas sería una ventaja importante para el tratamiento de enfermedades recurrentes como el cáncer de ovario.
Cuando los estudios clínicos comienzan a examinar estas terapias en pacientes, se observan de cerca sobre la biodistribución, la toxicidad fuera del objetivo y la seguridad a largo plazo. Sin embargo, las indicaciones iniciales son prometedoras: si las IMSC proporcionan medicamentos con alta precisión, modulan el entorno micro y se administran repetidamente sin toxicidad grave, no solo podrían ser un cambio de plataforma para tumores sólidos.
Los efectos más amplios sobre las terapias tumorales sólidas
El cáncer de ovilidad es solo la punta del iceberg. Los límites del tratamiento para tumores sólidos incluyen la mayoría de los tipos de cáncer: páncreas, glioblastoma, cáncer de mama triple y más. Todos comparten un denso ambiente micro protector que es una barrera física e inmunológica. La plataforma IMSC ofrece la herramienta para romper esta barrera.
Además, Los IMSC ofrecen una plataforma flexible “plug-and-play”De modo que se pueden combinar diferentes cargas terapéuticas en una sola celda. Por ejemplo, se pueden construir de tal manera que entregue un inhibidor del punto de control inmune directamente al tumor y al mismo tiempo libere una citocina para mejorar la actividad inmune. También se pueden activar con los proveedores con procesos que abordan más los tumores a la radiación o la quimioterapia. Este tipo de parto multifuncional es difícil de lograr con biológicos tradicionales o medicamentos de molécula pequeña.
La importancia de hacerlo bien
La promesa de la terapia IMSC es considerable, pero es importante cuidarla. Los primeros estudios han demostrado Si las MSC no se construyen correctamente, puede apoyar involuntariamente el crecimiento tumoral En lugar de suprimirlo.
Por esta razón, no todas las plataformas IMSC se crean por igual. El éxito depende de la tecnología precisa, los mecanismos de seguridad integrados y la validación estricta. Las plataformas IMSC extendidas contienen funciones como promotores inducibles, conmutadores de matar y estrategias de orientación mejoradas para garantizar la seguridad y la especificidad. También son importantes una prueba exhaustiva en VIVO y los informes transparentes sobre estudios clínicos que son esenciales para la estructura de la confianza y la prueba del valor terapéutico real.
Diploma
El cáncer de ovilismo necesita urgentemente enfoques valientes y transformadores de tratamiento, no solo pequeñas mejoras incrementales. Las IMSC sintéticas y alogénicas como vehículos de administración de ajuste de tumores son un ejemplo de cómo la biología y la tecnología celular pueden combinar y hacer frente a muchos años de desafíos oncológicos. El camino de la investigación de IMSC sugiere un gran potencial para mejorar el paradigma del tratamiento, no solo mejorando la terapia de suministro, sino por la modulación táctica de la TME.
Si esto se realiza en la clínica, las IMSC podrían ser el comienzo de una nueva era en el tratamiento de tumores sólidos, un día en el que la administración es tan inteligente y reactiva como las enfermedades que intentamos tratar.
Sanjeev Lutero Es presidente y CEO de Agente terapéutico de Ernexa Y un miembro de la Junta Directiva. Sanjeev es un gerente farmacéutico experimentado con más de 30 años en roles de gestión en organizaciones como Cornerstone Pharmaceuticals, Bristol Myers Squibb, Novartis, Bausch and Lomb y GE Healthcare.
El agente terapéutico ERNEXA desarrolla terapias celulares innovadoras para el tratamiento de cáncer avanzado y enfermedades autoinmunes. Su producto de terapia de células principales, Erna-101, se desarrolla para tratar el cáncer de ovario.
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