El metabolismo siempre ha sido un pilar crucial en el tratamiento del cáncer. Sin embargo, las consideraciones clínicas se limitaron a la nutrición general y al asesoramiento nutricional, minimizando el efecto terapéutico potencial de apuntar a las vías metabólicas relevantes. Una investigación innovadora sobre la vía de señalización PI3K/AKT/mTOR ha demostrado que el cáncer es goloso: los niveles altos de glucosa desencadenan la liberación de insulina, que los tumores necesitan para mantener sus procesos metabólicos hiperactivos.
Dirigirse al metabolismo celular es complejo porque los mismos mecanismos son fundamentales en las células sanas que en las cancerosas. Sin embargo, la vía de señalización PI3K/AKT/mTOR es una de las vías de señalización desreguladas con mayor frecuencia en el cáncer, con mutaciones que ocurren en aproximadamente el 50% de los tumores sólidos. Los intentos iniciales de abordar esta vía fueron sólo moderadamente efectivos, y la inhibición de un solo nodo condujo a productos aprobados. Desafortunadamente, estuvieron acompañados de una toxicidad relativamente alta y la aparición de múltiples mecanismos de resistencia al tratamiento.
Recientemente, dos enfoques alternativos para el tratamiento farmacológico de la vía de señalización han ganado fuerza en el desarrollo clínico. Es de destacar que estos enfoques persiguen estrategias diferentes; El objetivo es llevar la terapia dirigida de nodo único a un nivel de selectividad aún mayor y exquisito, dirigiéndose únicamente a la forma mutada de las proteínas. Sin embargo, el otro método tiene como objetivo aprovechar la especificidad específica con efectos más amplios, atacando múltiples nodos de la vía simultáneamente. El objetivo es aumentar la inhibición de la vía de señalización y, al mismo tiempo, evitar los mecanismos de resistencia para desarrollar terapias que tengan el potencial de tratar a una población de pacientes más amplia.
El caso de la inhibición multinodal.
Los principales enfoques de nodo único específicos de mutantes se dirigen a formas mutadas de PI3Kα, una mutación oncogénica aguas arriba común en la vía de señalización PI3K/AKT/mTOR en tumores sólidos. Hay tres candidatos principales en desarrollo clínico, el más maduro de los cuales es zovegalisib (RLY-2608) de Relay Therapeutics, que está a punto de desarrollarse. Estudio de fase 3. Pero la competencia es feroz: a principios de este año, Eli Lilly adquirió STX-478 de Scorpion Therapeutics por 2.500 millones de dólares. a uno Recientemente recaudó una cantidad significativa de capital para seguir desarrollando OKI-219, que actualmente se encuentra en la Fase 1.
El desafío clave con los inhibidores de nodo único es que la vía PI3K es altamente adaptable e interconectada, con numerosos circuitos de retroalimentación y vías de activación alternativas. El bloqueo de un solo nodo a menudo conduce a una rápida reactivación de la vía de señalización a través de mecanismos compensatorios. Por ejemplo, las quinasas alternativas pueden reactivar la vía y las mutaciones en otros miembros de la vía, como PTEN o AKT, activan la señalización aguas abajo de PI3K.
Un enfoque diferente, ahora en Fase 2 Y Ensayos de fase 3es la inhibición de múltiples nodos. Celcuity informó recientemente datos de primera línea del ensayo VICTORIA-1 para su inhibidor multinodo intravenoso gedatolisib. Los enfoques de múltiples nodos como este se dirigen simultáneamente a las proteínas anteriores y posteriores de la vía PI3K y generalmente inhiben PI3K y mTOR (complejos mTORC1 y mTORC2) y tienen como objetivo superar los mecanismos de resistencia comunes a los inhibidores de un solo nodo.
Una cuestión importante en el espacio de múltiples nodos es exactamente qué tan amplia debe ser la audiencia objetivo. Gedatolisib es un inhibidor de pan-PI3K y pan-mTOR. Esto significa que gedatolisib inhibe PI3Kβ, γ y δ además de las formas mutantes y de tipo salvaje de PI3Kα y mTOR. En particular, los dos últimos desempeñan un papel crucial en las células inmunitarias. Dado el beneficio potencial de combinar la inhibición de PI3K y la inmunoterapia, los efectos inmunosupresores pueden ser perjudiciales para el tratamiento de ciertos cánceres y conllevar el riesgo de efectos secundarios adicionales.
Escape optimizado de múltiples nodos
Un nuevo enfoque de múltiples nodos consiste en combinar inhibidores selectivos de PI3Kα, mTORC1 y mTORC2 y al mismo tiempo reducir la actividad general de la vía al reducir la unión de la insulina a PI3K, que inicia la cascada de señalización. uno actual Revista británica de cáncer publicación presentó evidencia preclínica que respalda este razonamiento, ahora en Ensayos clínicos de fase 2 sí mismo. La sólida orientación terapéutica de la tríada, y la adición de un componente nutricional preciso que reduce la resistencia a la insulina, da como resultado una eficacia antitumoral superior en modelos de xenoinjerto y desencadena respuestas más profundas y duraderas. Este enfoque interrumpe de manera integral la señalización y previene el escape del tumor mediante la reactivación por retroalimentación.
Es importante destacar que esta eficacia mejorada se logra a través de un perfil de toxicidad manejable, como tasas más bajas de hiperglucemia en comparación con los inhibidores de un solo nodo. Al atacar múltiples ganglios, se logra un mayor grado de supresión de la vía con una menor exposición al fármaco, lo que potencialmente mejora el índice terapéutico. Aterrizar en esta “zona Ricitos de Oro” podría resultar un diferenciador clave aplicable a muchas formas de mutación de la vía PI3K, no sólo a unas pocas.
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Anand Parikh es un abogado convertido en empresario de biotecnología, director ejecutivo y cofundador de Nutrición terapéutica. Lidera un nuevo enfoque para el tratamiento del cáncer que se dirige a las vulnerabilidades metabólicas de los tumores mediante dietas de precisión combinadas con medicamentos complementarios. Anand, graduado en Derecho de la Universidad de Nueva York, comenzó su carrera en derecho corporativo y políticas públicas antes de unirse a Virta Health, donde como director financiero ayudó a construir una clínica digital que utiliza la nutrición para curar la diabetes tipo 2. Inspirado por este éxito, cofundó Faeth en 2019 con los principales investigadores del metabolismo del cáncer Lew Cantley, Karen Vousden, Sid Mukherjee y Oliver Maddocks. La plataforma “MetabOS” de Faeth está financiada con más de 60 millones de dólares e integra la genética tumoral y las dependencias nutricionales para mejorar la eficacia y la tolerabilidad. A Anand le apasiona la biotecnología centrada en el paciente y cambiar el paradigma en oncología, a medida que los ensayos clínicos de Faeth avanzan en nuevas opciones para los cánceres de endometrio, páncreas y colorrectal.
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