La amiloidosis de cadenas ligeras no es cáncer, pero los medicamentos contra el cáncer son el tratamiento estándar para esta rara enfermedad. La necesidad de los pacientes de nuevas opciones de tratamiento ha llevado a esfuerzos de investigación y desarrollo por parte de grandes empresas farmacéuticas y de biotecnología. Protego Biopharma quiere diferenciarse de ellos con un fármaco potencialmente primero en su clase que se dirige a las proteínas que desencadenan la enfermedad antes de que causen la mayor parte del daño.
La startup con sede en San Diego aún no tiene datos de la Fase 1, pero cuenta con la confianza de un consorcio de inversores que ha comprometido nuevos 130 millones de dólares para respaldar los planes para hacer avanzar el fármaco hasta convertirlo en un ensayo clínico fundamental. Novartis Venture Fund y Forbion lideraron la financiación Serie B de Protego anunciada el lunes.
La amiloidosis de cadenas ligeras, o amiloidosis AL, comienza en la médula ósea, donde las células plasmáticas anormales producen proteínas mal plegadas llamadas cadenas ligeras. Debido a este mal plegamiento, el cuerpo no puede reconocer estas proteínas y no puede excretarlas adecuadamente. Como resultado, las proteínas forman grupos de amiloide alrededor de los órganos. El corazón es el órgano más afectado por la amiloidosis AL; La insuficiencia cardíaca es la principal causa de muerte por esta enfermedad.
“(Las proteínas mal plegadas) se acumulan alrededor del corazón y los riñones, provocando un efecto mecánico que efectivamente endurece estos órganos, estrechando el tejido e impidiendo efectivamente que los órganos funcionen”, dijo Brent Warner, director ejecutivo de Protego. “Entonces, el problema central de la amiloidosis de cadenas ligeras es que hay demasiadas de estas cadenas ligeras malas e incluso una pequeña cantidad puede ser muy tóxica para los órganos”.
El origen de la amiloidosis AL en células plasmáticas es similar al mieloma múltiple, un cáncer de las células plasmáticas. De modo que los medicamentos para el mieloma múltiple se convirtieron en tratamientos estándar para la enfermedad. Warner dijo que Protego no pretende reemplazar las combinaciones de medicamentos dirigidos a las células plasmáticas que se utilizan actualmente para tratar la amiloidosis AL. Pero la startup está aportando un enfoque novedoso con su pequeña molécula PROT-001.
Según Warner, existen dos desafíos clave en el tratamiento de cadenas ligeras mal plegadas con una molécula pequeña. La primera razón es que estas proteínas no tienen un sitio de unión natural para un fármaco. La segunda razón es que la mutación genética que provoca el mal plegamiento es diferente en cada paciente.
Los fundadores científicos de Protego identificaron un sitio de unión críptico, un bolsillo oculto al que se puede unir una molécula, lo que hace que la proteína sea farmacológica, dijo Warner. La empresa diseñó PROT-001 para unirse al sitio críptico y abordar la mayoría de las secuencias de pacientes que desencadenan la enfermedad. La unión a la cadena ligera la estabiliza y devuelve la proteína a un estado que el cuerpo reconoce y elimina naturalmente del cuerpo, dijo Warner. Con el tiempo, también se eliminan los depósitos de proteínas en el corazón y otros órganos. Además, el efecto del fármaco de unirse inmediatamente a las cadenas ligeras a medida que las producen las células plasmáticas debería evitar una mayor agregación.
La investigación clínica en etapa avanzada no ha logrado mucho éxito en la amiloidosis AL. Ixazomib de Takeda Pharmaceutical, nombre comercial Ninlaro, un inhibidor oral del proteasoma aprobado para el mieloma múltiple, no pasó una prueba de fase 3 en Al amiloidosis en 2019. El año pasado Prothenas birtaminab y anselamimab de AstraZeneca fracasaron en sus respectivos ensayos de fase 3 sobre la enfermedad.
Los medicamentos Prothena y AstraZeneca son anticuerpos que se unen al amiloide que ya se ha acumulado en los órganos y tienen como objetivo reducir la acumulación de proteínas. Protego cree que su pequeña molécula puede producir mejores resultados en los ensayos clínicos porque el modo de acción del fármaco está por encima de la agregación de amiloide y del daño que ya ha causado, dijo Warner.
“Probablemente ya se haya producido apoptosis (muerte celular) en varias células”, explicó. “Así que se pueden eliminar algunos de los agregados, pero no se elimina la cadena ligera tóxica que todavía flota y está disponible para dañar continuamente las células”.
El enfoque estabilizador de proteínas de Protego es similar al de tafamidis, un medicamento que Pfizer comercializa bajo las marcas Vyndaqel y Vyndamax para la rara enfermedad de la amiloidosis por transtiretina (ATTR). Al igual que la amiloidosis AL, la ATTR es causada por una proteína mal plegada que conduce a la acumulación de amiloide en los órganos, particularmente en el corazón. Tafamidis surgió de la startup FoldRx Pharmaceuticals Pfizer fue adquirida en 2010. Pfizer ha guiado a Vyndaqel y Vyndamax hacia la aprobación de la FDA, y los medicamentos actualmente son éxitos de taquilla como tratamientos para la miocardiopatía ATTR, aunque esta área se expandió el año pasado con nuevas terapias aprobadas por la FDA para esta afección.
Protego fue cofundada en 2017 por Jeffery Kelly, profesor de química en Scripps Research. Kelly, un experto en plegamiento de proteínas, anteriormente cofundó FoldRx a través de su investigación en Scripps. Warner dijo que Protego se basa en el trabajo que condujo a Tafamidis y que el equipo de la startup incluye a muchos ex empleados de FoldRx. Protego recaudó $51 millones Financiamiento Serie A en 2023pero ha revelado poco desde entonces. Warner, quien recientemente fue presidente de terapia génica en Poseida Therapeutics, fue nombrado director ejecutivo de Protego el año pasado. Dijo que la compañía estaba esperando hasta obtener financiación y estar lista para seguir adelante con su programa principal.
Actualmente se está llevando a cabo en Australia un estudio de fase 1 controlado con placebo que evalúa PROT-001 en más de 100 voluntarios sanos. Si bien el objetivo principal es evaluar la seguridad de la molécula, los criterios de valoración secundarios incluyen medir la distribución y concentración del fármaco en el cuerpo y confirmar que ha alcanzado su objetivo. Esta confirmación será proporcionada por el ensayo AmyLite, propiedad de Protego. La transición a pruebas cruciales con dosis una o dos veces al día depende de la vida media de la molécula, que también se medirá en el ensayo de fase 1. Se esperan datos del ensayo de Fase 1 a principios del próximo año. Protego prevé comenzar el ensayo clínico de fase 2/3 a finales de 2026.
Los principales inversores en la ronda Serie B de Protego incluyen a los nuevos patrocinadores Omega Funds, Droia Ventures, YK Bioventures y Digitalis Ventures. Los inversores anteriores Vida Ventures, MPM BioImpact, Lightspeed Venture Partners y Scripps Research también participaron en la última financiación.
Foto de Protego Biopharma
